Od čega su napravljene tablete? Vodič za sastojke i formulacije

Od čega su tableti zapravo napravljeni: temeljni odgovor

Tablete su komprimirani čvrsti dozni oblici napravljeni od kombinacije aktivni farmaceutski sastojci (API) i niz pomoćnih tvari — neaktivnih tvari koje kontroliraju kako se tableta drži zajedno, otapa i isporučuje svoj aktivni sadržaj. API je ono što proizvodi terapeutski učinak; sve ostalo u formuli postoji da služi toj svrsi.

Gotova tableta obično sadrži pet do petnaest različitih sastojaka , svaki odabran za određenu funkcionalnu ulogu. To uključuje veziva, punila, sredstva za raspadanje, maziva, klizna sredstva, premaze i bojila. Omjeri značajno variraju ovisno o snazi lijeka, ciljanom profilu otpuštanja, potrebnom roku trajanja i populaciji pacijenata.

Dok tablete dominiraju farmaceutskim tržištem — otprilike 70% svih krutih oralnih oblika doziranja — njihova je konstrukcija daleko složenija nego što sugerira njihova glatka vanjština. Razumijevanje onoga što ulazi u tablet također pojašnjava zašto neki proizvođači i formulatori odabiru prirodne prazne kapsule kao alternativni sustav isporuke, posebno kada je važno pojednostaviti popis sastojaka.

API

Aktivni farmaceutski sastojak

Spoj koji proizvodi terapeutski učinak - često samo 1-30% težine tablete

EXC

Pomoćne tvari

Neaktivni sastojci čine većinu volumena većine tableta

5–15

Uobičajeni broj sastojaka

Složene formulacije mogu uključivati čak i više različitih komponenti

Punila i veziva: Strukturni temelj

Većina formulacija tableta sastoji se od punila (koji se nazivaju i razrjeđivači) i veziva. Budući da su API-ji često potrebni u premalim dozama da bi sami formirali tabletu kojom se može rukovati, punila osiguravaju fizičku masu potrebnu za kompresiju.

Uobičajena punila koja se koriste u tabletama

Najčešće korišteni materijali za punjenje uključuju:

Mikrokristalna celuloza (MCC) — dobiven iz rafinirane drvne pulpe, MCC je jedan od najsvestranijih dostupnih pomoćnih tvari, koji se koristi i za izravnu kompresiju i za mokru granulaciju
Laktoza — šećer dobiven iz mliječne sirutke, cijenjen zbog svoje kompresivnosti i niske apsorpcije vlage, iako isključuje pacijente koji ne podnose laktozu
Dikalcijev fosfat — mineralna pomoćna tvar koja se dobro sabija i osigurava izvor kalcija; obično se nalazi u tabletama za suplemente
Manitol i sorbitol — šećerni alkoholi koji se koriste u tabletama za žvakanje zbog hladnog osjećaja u ustima i prihvatljivog profila slatkoće
škrob — kukuruzni ili krumpirov škrob djeluje i kao punilo i kao sredstvo za raspadanje u mnogim formulama tableta

Veziva: Drži sve zajedno

Veziva stvaraju koheziju između čestica, omogućujući im da se sabiju u čvrstu tabletu bez mrvljenja. Mogu se dodati suhi (za izravnu kompresiju) ili u otopini (za mokru granulaciju). Uobičajena veziva uključuju:

Hidroksipropil celuloza (HPC)

Derivat celuloze topiv u vodi, naširoko se koristi u procesima vlažne granulacije i izravne kompresije. Obično se koristi u koncentracijama od 2-6%.

Polivinilpirolidon (PVP / povidon)

Jedno od najčešće korištenih veziva na globalnoj razini, dostupno u više stupnjeva viskoznosti. Topljiv u vodi i alkoholu.

Želatina

Vezivo na bazi proteina s izvrsnim svojstvima stvaranja filma. Također primarni materijal koji se koristi u tradicionalnim kapsulama s tvrdom ljuskom - ali prirodne prazne kapsule izrađeni od HPMC (hidroksipropil metilceluloze) sada nude alternativu na biljnoj bazi.

Metilceluloza (MC)

Celulozni eter sa svojstvima stvaranja gela na povišenim temperaturama; obično se koristi u sustavima s produljenim oslobađanjem.

Sredstva za raspadanje, maziva i sredstva za klizanje: sredstva za obradu

Sredstva za raspadanje

Sredstva za raspadanje ensure the tablet breaks apart after swallowing, releasing the API for absorption. Without them, a highly compressed tablet could pass through the GI tract largely intact.

Superdezintegranti poput kroskarmeloza natrij i krospovidon djeluju tako da brzo bubre kada dođu u dodir s vlagom — mogu produljiti vrijeme raspadanja tablete s minuta na manje od 60 sekundi kada se koriste u koncentracijama od samo 2–5%.

Maziva

Maziva prevent the tablet mixture from sticking to the punch faces and die walls during compression. The most widely used lubricant is magnezijev stearat , obično u koncentracijama od 0,25–1%. Učinkovit je na vrlo niskim razinama, ali smanjuje stopu otapanja ako se pretjerano koristi.

Magnezijev stearat biljnog porijekla dostupan je proizvođačima koji proizvode tablete ili punjenja prirodne prazne kapsule koji zahtijevaju veganski ili halal certifikat.

Sredstva za klizanje

Sredstva za klizanje improve powder flowability during tablet compression. The most common is koloidni silicijev dioksid (pareni silicij) , koristi se na razinama od 0,1–0,5%. Bolji protok znači ravnomjernije punjenje kalupa i strožu kontrolu težine tijekom proizvodne serije.

Premazi za tablete: Više od samog izgleda

Premazi se nanose na jezgre tableta iz više razloga — maskiranje okusa, poboljšana mogućnost gutanja, zaštita od vlage, API stabilnost i kontrolirano otpuštanje. Otprilike 40% komercijalnih tableta nositi neki oblik premaza.

Tablica 1: Glavne vrste premaza za tablete, njihovi materijali, funkcije i tipične vrijednosti debljine premaza
Vrsta premaza	Primarni materijali	Primarna funkcija	Tipična debljina
Filmski kaput	HPMC, HPC, etilceluloza	Izgled, prikrivanje okusa, zaštita od vlage	20–100 µm
Enteric Coat	HPMCP, serija Eudragit L/S	Odgađa otapanje do crijeva (pH > 5,5)	50-200 µm
Šećerni kaput	Saharoza, talk, želatina	Maskiranje okusa, uglađen izgled	500-1500 µm
Kaput s produljenim otpuštanjem	Etilceluloza, Eudragit RS/RL	Kontrolira brzinu oslobađanja lijeka tijekom sati	50–300 µm

Bojila i sredstva za zamućivanje — poput titanijevog dioksida, željeznih oksida i sintetičkih boja koje je odobrila FDA — dodaju se formulacijama film premaza za identifikaciju proizvoda i razlikovanje robne marke. Boja tablete nikada nije samo kozmetička; regulatorna tijela zahtijevaju da izgled oblika doziranja bude dosljedan i da se razlikuje od ostalih proizvoda.

Arome, zaslađivači i drugi funkcionalni dodaci

Tablete za žvakanje, oralno raspadljive tablete (ODT) i pedijatrijski pripravci zahtijevaju dodatne sastojke kako bi se osigurala suradljivost pacijenata. Gorki ili kemijski neugodni API-ji predstavljaju značajan izazov u formulaciji — osobito za oralne čvrste doze kod kojih okus nije prikriven premazom.

Zaslađivači u formulacijama tableta

Uobičajeni zaslađivači uključuju:

Sukraloza — približno 600 puta slađi od saharoze, koristi se u vrlo niskim koncentracijama; pogodan za dijabetičare
aspartam — široko korišten, ali kontraindiciran za pacijente s fenilketonurijom (PKU); moraju biti označeni
Sorbitol i ksilitol — šećerni alkoholi s prirodnim osjećajem hlađenja, koji se koriste u tabletama za žvakanje i pastilama
Acesulfam kalij (Ace-K) — toplinski stabilni zaslađivač, često u kombinaciji sa sukralozom za čišći profil okusa

Arome i sredstva za maskiranje okusa

Prirodni i umjetni dodaci okusu obično se koriste u koncentracijama od 0,1–1%. Uobičajeni primjeri uključuju ulje paprene metvice, aromu višnje i ekstrakt vanilije. Za pedijatrijske i gerijatrijske tablete kod kojih je usklađenost okusa kritična, tvrtke također mogu procijeniti jesu li prirodne prazne kapsule nude lakši put isporuke — ljuske kapsule same po sebi maskiraju okus priloženog sastojka bez potrebe za aromama.

Antioksidansi i konzervansi

API-ji osjetljivi na oksidativnu razgradnju zahtijevaju antioksidanse. Uobičajeni izbori uključuju butilirani hidroksitoluen (BHT), butilirani hidroksianisol (BHA) i vitamin E (tokoferol). Oni se koriste u tragovima - često ispod 0,1% - ali su ključni za održavanje učinkovitosti tijekom 2-3 godine trajanja proizvoda.

Različite vrste tableta i profili njihovih sastojaka

Nisu sve tablete formulirane na isti način. Predviđeni profil otpuštanja, ciljana skupina pacijenata i put primjene određuju koji će se ekscipijenti odabrati i u kojim razinama.

Tablete s trenutnim oslobađanjem (IR).

Dizajniran za puštanje API-ja u roku od 30-45 minuta. Formula obično uključuje sredstvo za raspadanje od 2-8%, vezivo, punilo koje čini 50-80% tablete i magnezijev stearat. Ovo su najčešći tipovi tableta na tržištu.

Tablete s produljenim oslobađanjem (ER/XR).

Oslonite se na hidrofilne matrične polimere poput HPMC (Metocel) ili netopljivi matrični materijali poput etilceluloze. Otpuštanje lijeka kontrolirano je tijekom 8-24 sata bubrenjem ili erozijom matriksa. Veće koncentracije polimera (20-40%) zamjenjuju veći dio tradicionalnog sadržaja punila.

Oralno raspadajuće tablete (ODT)

Formulirano da se otopi na jeziku unutar 30 sekundi bez vode. Zahtijevaju posebne superdezintegrante, šećerne alkohole za osjećaj u ustima i strukture punila osušene smrzavanjem ili raspršivanjem. Niska tvrdoća i visoka poroznost razlikuju se po njihovim fizičkim karakteristikama.

Tablete za žvakanje

Izgrađen oko manitola, sorbitola ili kalcijevog karbonata kao primarnog punila za ugodnu teksturu pri žvakanju. Zahtijeva intenzivniju upotrebu okusa i sladila. Sredstva za raspadanje obično se izostavljaju jer mehaničko žvakanje zamjenjuje njihovu funkciju.

Šumeće tablete

Sadrži limunsku kiselinu i natrijev bikarbonat kao šumeći par. Kada se otopi u vodi, kiselinsko-bazna reakcija proizvodi CO₂ koji razgrađuje tabletu i pomaže apsorpciju. Ove tablete su vrlo osjetljive na vlagu i zahtijevaju strogu kontrolu pakiranja.

Sublingvalne/bukalne tablete

Dizajniran da se apsorbira kroz oralnu sluznicu, zaobilazeći metabolizam prvog prolaza. Oni koriste mukoadhezivne polimere poput natrijevog alginata ili karbopola za produljenje vremena kontakta sa sluznicom. Izuzetno mala veličina i vrlo nizak sadržaj veziva u usporedbi sa standardnim oralnim tabletama.

Kako proizvodnja tableta pretvara sirovine u gotovu dozu

Znati od čega su tablete napravljene samo je dio slike. Proces proizvodnje određuje hoće li ti sastojci funkcionirati kako je predviđeno. Postoje tri glavna načina proizvodnje:

Izravna kompresija (DC)

Najjednostavnija i najisplativija metoda. API i pomoćne tvari se miješaju i komprimiraju izravno u tablete. Zahtijeva pomoćne tvari s dobrom protočnošću i kompresibilnošću — obično MCC, laktozu ili pomoćne tvari koje su suprocesirane. Oko 20–30% tablet proizvoda koristite izravnu kompresiju. Nema otapala ili topline, što ga čini prikladnim za API-je osjetljive na vlagu i toplinu.

Vlažna granulacija

Otopina veziva koristi se za aglomeriranje praha u granule prije kompresije. Granulacija poboljšava protok praha, smanjuje segregaciju i omogućuje veća opterećenja lijekom. Uključuje miješanje, mokro masiranje, sušenje (sušenje u fluidiziranom sloju ili na ladici za ispod 2% vlage ), mljevenje i konačno miješanje prije kompresije. Najčešće korištena metoda za složene formulacije.

Suha granulacija (sabijanje valjkom)

Koristi se kada API ne podnosi vlagu ili toplinu. Mješavine praha se komprimiraju u vrpce pod velikom silom pomoću valjaka, zatim melju u granule. Granule se miješaju s lubrikantima i komprimiraju u tablete. Nema tekućine, ali proces stvara više sitnih čestica od mokre granulacije.

Tablete u odnosu na prirodne prazne kapsule: razumijevanje izbora formulacije

Formulacije tableta su moćne i svestrane, ali nisu uvijek pravi izbor. Formulatori i razvijači proizvoda redovito ocjenjuju prirodne prazne kapsule kao alternativa kada određena svojstva API-ja ili ciljnog tržišta čine enkapsulaciju praktičnijom.

Komprimirane tablete

Jednom optimizirana proizvodnja velike brzine (do 1 milijun tableta/sat na rotacijskim prešama)
Niži troškovi materijala po jedinici za proizvodnju velikih količina
Višestruki profili otpuštanja koji se mogu postići dizajnom matrice ili premaza
Zahtijevati API-je da izdrže sile kompresije (obično 5-50 kN)
Dulji rokovi razvoja zahvaljujući izboru pomoćnih tvari i optimizaciji kompresije
Veći popis sastojaka potreban je za vezivanje, protok i raspadanje

Prirodne prazne kapsule

Može se puniti prahom, peletima, granulama, tekućinama ili polukrutinama
Nije potrebna kompresija — pogodno za osjetljive API-je ili API-je niske kompresije
Na bazi HPMC-a prirodne prazne kapsule nude sukladnost na biljnoj bazi, halal i košer
Želatina-based capsule shells dissolve within 5–10 minutes in gastric fluid
Smanjena složenost formulacije — potrebno je manje pomoćnih tvari
Maskiranje okusa svojstveno ljusci; nisu potrebni arome
Brži razvojni ciklus proizvoda za ranu fazu kliničkih ispitivanja

Izbor između tableta i prirodne prazne kapsule ovisi o fizičkim i kemijskim svojstvima API-ja, ciljnoj dozi, regulatornom putu i populaciji pacijenata. Za proizvođače nutraceutika i dodataka prehrani, prirodne prazne kapsule stekle su značajan tržišni udio zahvaljujući čišćoj percepciji etikete i sve većoj sklonosti potrošača sastojcima biljnog podrijetla.

Regulatorni standardi i sigurnosni zahtjevi za sastojke tableta

Svaki sastojak u tableti - API i pomoćna tvar - moraju zadovoljiti stroge regulatorne standarde. U Sjedinjenim Državama, pomoćne tvari koje se koriste u odobrenim lijekovima moraju biti u skladu s FDA je općenito priznata kao sigurna (GRAS) navesti ili biti potkrijepljeni dovoljnim sigurnosnim podacima prema 21 CFR.

Farmakopejski standardi

Glavne farmakopeje postavljaju standarde čistoće i identiteta za pomoćne tvari:

Farmakopeja Sjedinjenih Država (USP) — postavlja ograničenja za teške metale, mikrobnu kontaminaciju i specifične nečistoće za svaku navedenu pomoćnu tvar
Europska farmakopeja (Ph. Eur.) — usklađeni standardi za korištenje u državama članicama EU-a i često spominjani na izvoznim tržištima
Japanska farmakopeja (JP) — potrebno za proizvode koji se prodaju u Japanu; može imati različite prihvatljive granice od USP/Ph. Eur.

ICH Q8 i znanost o formulaciji

Međunarodno vijeće za harmonizaciju ICH Q8 (R2) smjernice za farmaceutski razvoj od proizvođača zahtijeva da razumiju kako svaka pomoćna tvar i njezina razina stupaju u interakciju s API-jem i procesom proizvodnje. To znači da se od čega je napravljena tableta ne može proizvoljno odrediti — to se mora opravdati sustavnim razvojnim studijama, uključujući ispitivanje kompatibilnosti, profiliranje otapanja i podatke o stabilnosti u ubrzanim uvjetima (obično 40°C / 75% RH tijekom 6 mjeseci).

GMP kontrole proizvodnje

Fizička tableta koju progutate krajnji je proizvod proizvodnog procesa koji je reguliran trenutnim propisima Dobre proizvođačke prakse (cGMP). Ključne kontrole uključuju ispitivanje ulaznog materijala, provjere tijekom procesa (težina tableta, tvrdoća, lomljivost, raspadljivost) i testiranje puštanja gotovog proizvoda. Tableti moraju ispunjavati tvrdnje na etiketi - obično unutar 90–110% navedene potencije — preko cijele serije.

Novi trendovi u tehnologiji pomoćnih tvari za tablete

Krajolik pomoćne tvari nije statičan. Kako farmaceutska znanost napreduje i očekivanja pacijenata se razvijaju, nekoliko trendova preoblikuje ono od čega se tablete izrađuju:

Koprocesirani pomoćni sastojci

To su fizičke kombinacije dviju ili više pomoćnih tvari obrađenih zajedno kako bi se postigla svojstva koja nijedna ne bi mogla postići pojedinačno. Avicel PH-200 (MCC) u kombinaciji s koloidnim silicijevim dioksidom, na primjer, daje poboljšani protok pri visokoj brzini kompresije. Koprocesirani ekscipijenti omogućuju više API-ja koji se mogu obraditi izravnom kompresijom, smanjujući vrijeme razvoja i složenost.

Pomoćne tvari na biljnoj bazi i čiste oznake

Potražnja potrošača za proizvodima s manje sintetičkih sastojaka ili sastojaka životinjskog podrijetla utječe na odabir pomoćnih tvari. Prirodne prazne kapsule izrađeni od HPMC dio su ovog šireg trenda, ali se također proširuje na punila (škrob graška preko laktoze), lubrikante (biljni magnezijev stearat) i premaze (karnauba vosak preko šelaka). Očekuje se da će globalno tržište farmaceutskih proizvoda biljnog podrijetla rasti više od 6% CAGR do 2030.

Kontinuirana proizvodnja

Tradicionalna serijska proizvodnja zamjenjuje se kontinuiranom proizvodnjom tableta u nekim pogonima. Ovo zahtijeva pomoćne tvari s dosljednim svojstvima protoka i kompresije kroz produljena vremena rada. Kontinuirane linije za izravnu kompresiju koje rade 24/7 zahtijevaju strožu kontrolu specifikacija za sve sirovine od konvencionalnih šaržnih procesa.

3D-ispisani tableti

Tehnologija 3D tiskanih tableta odobrena od strane FDA (Spritam, odobreno 2015.) koristi postupak mlaza veziva za proizvodnju visoko poroznih tableta s vrlo brzom dezintegracijom. Sastav se i dalje oslanja na konvencionalne pomoćne tvari, ali je arhitekturu strukturno nemoguće postići kompresijom. Ovaj pristup omogućuje prilagodbu doze do razine pojedinog pacijenta.

Ekstruzija vrućim taljenjem (HME)

HME pretvara slabo topljive API-je u čvrste amorfne disperzije prerađujući ih polimerima iznad njihovih temperatura staklastog prijelaza. Dobiveni materijal se zatim melje i komprimira. Ovaj pristup može poboljšati bioraspoloživost lijekova BCS klase II 100–1000 puta , dramatično mijenjajući sastav pomoćnih tvari u usporedbi s formulacijama kristalnih tableta.

Funkcionalni premazi s aktivnim slojevima

Napredni sustavi oblaganja sada uključuju API-je izravno u sloj prevlake, omogućujući kombinirane proizvode gdje prevlaka s brzim otpuštanjem isporučuje jedan lijek dok jezgra tablete isporučuje drugi lijek sporije. To zahtijeva pažljivu procjenu kompatibilnosti između dva API-ja i svih pomoćnih tvari u svakom sloju.

Sažetak: Kratak pregled ključnih sastojaka u formulacijama tableta

Sljedeća tablica objedinjuje glavne kategorije sastojaka koji se nalaze u formulacijama tableta, njihove tipične raspone koncentracija i njihove funkcionalne uloge:

Tablica 2: Sažetak uobičajenih kategorija sastojaka tableta, tipični rasponi koncentracija i primjeri
Kategorija sastojka	Tipična razina (%)	Uobičajeni primjeri	Primarna uloga
Aktivni sastojak (API)	1–80%	Spoj lijeka, biljni ekstrakt	Terapeutski učinak
Punilo/razrjeđivač	20–80%	MCC, laktoza, dikalcijev fosfat	Bulk / compressibility
Vezivo	2–20%	PVP, HPC, HPMC, gelatin	Kohezija / čvrstoća tableta
Disintegrant	2–10%	Kroskarmeloza natrij, krospovidon, SSG	Brzo raspadanje tablete u GI traktu
Lubrikant	0.25–2%	Magnezijev stearat, stearinska kiselina	Spriječite lijepljenje zida kalupa
Glidant	0.1–0.5%	Koloidni silicijev dioksid, talk	Poboljšajte protočnost praha
Premazivanje	2–10% (weight gain)	HPMC, Eudragit, etilceluloza	Zaštita, kontrola otpuštanja, estetika
Sweetener / Flavor	0.1–5%	Sukraloza, manitol, ulje paprene metvice	Ukusnost (za žvakanje/ODT)
Colorant	0.01–1%	Željezni oksid, FD&C boje, titanijev dioksid	Izgled, identifikacija

Dijeli:

Web izbornik

Jezik

Podijelite

Izlaz iz izbornika