Kako djeluju kapsule s produljenim otpuštanjem: mehanizmi i znanost

Kako djeluju kapsule s produljenim otpuštanjem: temeljni mehanizam

Kapsule s produljenim otpuštanjem osmišljene su tako da otpuštaju svoje aktivne sastojke postupno tijekom određenog razdoblja — obično 8 do 24 sata — umjesto svih odjednom. Rezultat je stabilnija koncentracija lijeka u krvotoku, smanjena učestalost doziranja i manje nuspojava uzrokovanih vršnim i najnižim fluktuacijama. Ovo je temeljna vrijednost koja tehnologiju produljenog oslobađanja čini jednim od najvažnijih napredaka u modernoj farmaceutskoj proizvodnji.

U srži ovog mehanizma je želatinska ovojnica kapsule — precizno projektirano kućište koje kontrolira ne samo zadržavanje, već i vrijeme i mjesto otpuštanja lijeka unutar gastrointestinalnog trakta. Ljuska, unutarnja struktura zrna i sve polimerne prevlake djeluju usklađeno kako bi osigurale da lijek dospije u krvotok pravom brzinom i u pravo vrijeme.

Za razliku od tableta s trenutnim otpuštanjem koje se brzo otapaju u želucu i isporučuju punu dozu unutar 30 do 60 minuta, kapsule s produljenim otpuštanjem koriste fizičke i kemijske barijere kako bi usporile taj proces. Ovisno o dizajnu, jedna kapsula može održavati terapeutske razine lijeka 12 ili čak 24 sata - zamjenjujući ono što bi inače zahtijevalo tri ili četiri odvojene doze.

Uloga želatinske ovojnice kapsule u kontroli otpuštanja lijeka

Želatinska kapsula igra mnogo aktivniju ulogu u produljenom oslobađanju nego što većina ljudi misli. To nije samo spremnik - to je dio samog sustava za otpuštanje. Dva su primarna tipa koja se koriste u formulacijama s produljenim oslobađanjem: tvrde želatinske kapsule i meke želatinske kapsule , svaki s različitim svojstvima prilagođenim različitim vrstama lijekova i strategijama oslobađanja.

Tvrde želatinske kapsule

Tvrde želatinske kapsule sastoje se od dvije cilindrične polovice - tijela i kapice - koje se međusobno uklapaju kako bi zatvorile suhi punjač. U primjenama s produljenim otpuštanjem, to punjenje je najčešće skup obloženih kuglica s više čestica ili mini-tableta. Sama želatinska ljuska brzo se otapa u želučanoj tekućini (obično unutar 5 do 10 minuta), ali sadržaj unutar nje - svaka pojedinačno obložena kuglica - nastavlja oslobađati lijek tijekom mnogo sati.

Ovo odvajanje funkcija je namjerno: želatinska ovojnica kapsule djeluje kao pouzdan vanjski sloj koji se brzo otvara, dok obložene unutarnje čestice imaju funkciju produženog otpuštanja. Budući da se svaka kuglica ponaša neovisno, ovaj sustav s više čestica također pruža dosljedniju apsorpciju kod pacijenata u usporedbi s matričnom tabletom s jednom jedinicom.

Meke želatinske kapsule

Meke želatinske kapsule (softgels) su zatvorene, jednodijelne jedinice obično ispunjene tekućim ili polukrutim formulacijama. U dizajnu produljenog otpuštanja, sam želatinski omotač može se modificirati - na primjer, povećanjem debljine omotača ili dodavanjem hidrofilnih polimera - kako bi se usporila brzina otapanja omotača i otpuštanja lijeka. Međutim, produženo oslobađanje na bazi meke gela rjeđe je od pristupa tvrdim kapsulama jer je kontrola brzine difuzije tekućine tehnički zahtjevnija.

Ključne tehnologije unutar kapsula s produljenim otpuštanjem

Unutar kapsule može se koristiti više tehnologija za produljeno otpuštanje. Proizvođači biraju između njih na temelju topljivosti lijeka, molekularne težine, terapeutskog prozora i ciljanog profila otpuštanja. Najčešće korišteni pristupi su:

Višečestične kuglice obložene polimerom

Ovo je najraširenija tehnologija u proizvodima s tvrdim želatinskim kapsulama s produljenim oslobađanjem. Kuglice ili kuglice s lijekom (obično 0,5–2 mm u promjeru) obložene su polupropusnim polimernim filmom — često polimerima na bazi etilceluloze ili akrila poput Eudragit® RS ili RL. Kada kuglica dođe u kontakt s gastrointestinalnom tekućinom, voda polako difundira kroz ovojnicu, otapa lijek unutra, a otopina lijeka zatim difundira prema van kroz istu membranu.

Variranjem debljine premaza i sastava polimera, proizvođači mogu izraditi kuglice s različitim vremenima kašnjenja i brzinama otpuštanja. Jedna kapsula može sadržavati dvije ili tri populacije kuglica s različitim debljinama premaza — neki se otpuštaju unutar 2 sata, drugi nakon 6 sati, a treći nakon 12 sati — kako bi se stvorio gladak, održiv profil koncentracije u plazmi tijekom cijelog intervala doziranja.

Matrični sustavi

Kod produljenog oslobađanja na bazi matrice, lijek je jednoliko raspršen kroz polimernu ili voštanu matricu. Kako se matriks hidratizira ili erodira u GI traktu, lijek se polako difundira. Uobičajeni su hidrofilni matrični sustavi koji koriste hidroksipropil metilcelulozu (HPMC); dok se vanjski sloj hidratizira, on formira gel barijeru koja kontrolira koliko brzo molekule lijeka mogu pobjeći u okolne tekućine.

Matrix mini-tablete mogu se puniti u želatinske kapsule zajedno s kuglicama s trenutačnim otpuštanjem, dajući formulatorima preciznu kontrolu i nad početnim povećanjem doze (kako bi se postigao brzi početak) i kontinuiranom dozom održavanja koja slijedi. Ovaj bifazni pristup je uobičajen u lijekovima protiv bolova s ​​produljenim otpuštanjem i lijekovima za kardiovaskularne bolesti.

Tehnologija osmotske pumpe

Osmotski sustavi koriste osmotski tlak - umjesto difuzije ili erozije - za pokretanje otpuštanja lijeka brzinom nultog reda (konstantno otpuštanje bez obzira na koncentraciju lijeka). Polupropusna membrana okružuje jezgru lijeka i osmotsko sredstvo. Kako voda ulazi kroz membranu, ona stvara unutarnji tlak koji gura otopinu lijeka van kroz laserski izbušeni otvor preciznom, konstantnom brzinom.

Iako se tehnologija osmotske pumpe najčešće povezuje s formulacijama tableta (kao što je OROS®), može se prilagoditi u formate kapsula. Tehnologija je posebno vrijedna za lijekove koji zahtijevaju vrlo preciznu stalnu isporuku tijekom 24 sata, kao što su određeni antihipertenzivi i psihijatrijski lijekovi.

Smole za ionsku izmjenu

Neki pripravci kapsula s produljenim oslobađanjem vežu lijek na čestice smole za ionsku izmjenu. U GI traktu, ioni prisutni u gastrointestinalnim tekućinama izmjenjuju se s lijekom vezanim za smolu, polako ga oslobađajući. Brzina otpuštanja ovisi o gradijentima koncentracije iona duž GI trakta, što ovaj pristup čini posebno korisnim za kapsule punjene tekućinom koje sadrže komplekse lijek-smola. Dekstroamfetamin i određeni antihistaminici koriste ovaj mehanizam.

Kako svojstva materijala želatinske kapsule utječu na otpuštanje lijeka

Fizička i kemijska svojstva želatinske ovojnice kapsule izravno utječu na to kako je lijek inicijalno izložen GI tekućinama. Standardna želatina — dobivena hidrolizom kolagena, obično iz svinjskih ili goveđih izvora — brzo se otapa u želučanim uvjetima (pH 1–3) i na tjelesnoj temperaturi. Ovo predvidljivo ponašanje otapanja jedan je od razloga zašto je želatina ostala dominantan materijal za omotač kapsule više od jednog stoljeća.

Međutim, za određene primjene produljenog oslobađanja, nemodificirana želatina se modificira ili zamjenjuje:

• Želatinske kapsule obložene crijevom: Vanjska površina želatinske kapsule obložena je enteričkim polimerom (kao što je celulozni acetat ftalat ili kopolimeri metakrilne kiseline) koji je otporan na otapanje u kiselim želučanim uvjetima, ali se brzo otapa pri višem pH (6-7) u tankom crijevu. To štiti lijekove osjetljive na kiseline i odgađa oslobađanje za 1-3 sata nakon gutanja.
• HPMC kapsule: Kapsule s hidroksipropil metilcelulozom (HPMC), koje se ponekad nazivaju vegetarijanske ili kapsule na biljnoj bazi, otapaju se sporije i dosljednije od želatine u širem rasponu pH i vlažnosti. U dizajnu produljenog oslobađanja, njihova sporija stopa otapanja može doprinijeti dodatnom sloju odgode.
• Modificirana želatina s umrežavanjem: Kada su želatinske kapsule izložene određenim pomoćnim tvarima ili uvjetima skladištenja, želatina se može umrežiti — stvarajući pelikulu (tanki netopljivi film) koji usporava otapanje. Iako se često smatra problemom stabilnosti, kontrolirano umrežavanje je istraženo kao mehanizam namjernog produženog oslobađanja.

Izbor između želatine i HPMC-a ne ovisi samo o brzini otpuštanja. Želatinske kapsule imaju vrhunsku mehaničku čvrstoću, nižu lomljivost pri niskoj vlažnosti i bolju kompatibilnost s mnogim materijalima za punjenje osjetljivima na vlagu. Za proizvode s produženim otpuštanjem koji trebaju održati strukturni integritet kroz složene proizvodne procese — kao što je ekstruzija vrućim taljenjem ili oblaganje fluidiziranim slojem — fizička robusnost želatinske kapsule često je presudna.

Produljeno izdanje u odnosu na trenutačno izdanje: što pokazuju podaci

Kliničko obrazloženje za kapsule s produljenim otpuštanjem postaje najjasnije kada pogledate farmakokinetičke usporedbe. Dolje je reprezentativna usporedba formulacije s trenutnim i produljenim oslobađanjem za hipotetski lijek sa 6-satnim poluvijekom:

Istraživanja to dosljedno pokazuju pridržavanje pacijenta poboljšava se za 20-30% kada se učestalost doziranja smanji s tri puta dnevno na jedanput dnevno . Za kronična stanja kao što su hipertenzija, epilepsija i ADHD, ovo poboljšanje adherencije izravno se prevodi u bolje dugoročne ishode i manje hospitalizacija.

Proizvodni proces iza kapsula s produljenim otpuštanjem

Proizvodnja kapsula s produljenim otpuštanjem znatno je složenija od proizvodnje standardnih oblika s trenutnim otpuštanjem. Svaka faza mora biti strogo kontrolirana kako bi se osigurali dosljedni profili oslobađanja u svakoj seriji.

Formiranje kuglica

Kuglice napunjene lijekom obično se proizvode nanošenjem slojeva otopine lijeka na šećerne sfere ili jezgre mikrokristalne celuloze (MCC) pomoću uređaja za nanošenje fluidnog sloja. Proces, koji se naziva slojeviti lijek, taloži tanke, ujednačene slojeve lijeka na početne jezgre dok se ne postigne ciljano punjenje lijekom. Ujednačenost veličine kuglica — obično unutar ±10% ciljanog promjera — je kritična jer brzina otpuštanja djelomično ovisi o površini, koja je izravno povezana s veličinom čestica.

Nanošenje polimernog premaza

Nakon punjenja lijekom, kuglice se vraćaju u uređaj za oblaganje s fluidiziranim slojem gdje se nanosi kontrolirana polimerna prevlaka. Debljina premaza - često izražena kao postotak povećanja težine - izravno kontrolira brzinu oslobađanja. A Premaz za povećanje težine od 5%. može proizvesti 8-satno oslobađanje, dok bi povećanje težine od 12% s istim polimerom moglo produžiti oslobađanje na 16 sati. Kontrola procesa premazivanja zahtijeva precizno upravljanje temperaturom ulaznog zraka, brzinom prskanja, temperaturom proizvoda i brzinom posude.

Punjenje kapsule

Obložene kuglice se pune u prazne ljuske kapsula od tvrde želatine pomoću automatiziranih strojeva za punjenje kapsula. Ovi strojevi moraju nježno rukovati zrncima kako bi se izbjeglo oštećenje premaza - svaka pukotina ili lom polimerne membrane uzrokovat će izbacivanje doze, gdje se veliki dio lijeka odmah oslobađa. Točnost težine punjenja također je kritična: tolerancija od ±3% standardna je za proizvode s produljenim otpuštanjem, u usporedbi s ±5% za jednostavnije kapsule s trenutnim otpuštanjem.

Ispitivanje otapanja

Svaka serija kapsula s produljenim oslobađanjem podvrgava se testiranju otapanja — regulatornom zahtjevu koji simulira oslobađanje lijeka in vitro. Test koristi USP aparat za otapanje (obično aparat 1 ili 2) sa specificiranim medijem, temperaturom (37°C) i brzinom rotacije. Za produkt s produženim oslobađanjem od 12 sati, specifikacija može zahtijevati: ne više od 30% oslobađa se nakon 1 sata, 45–65% nakon 4 sata i ne manje od 80% nakon 10 sati . Ova specifikacija u tri točke ne osigurava ni prebrzo ni presporo otpuštanje.

Zašto svojstva lijeka određuju jesu li kapsule s produljenim otpuštanjem prikladne

Nije svaki lijek dobar kandidat za formulaciju s produljenim oslobađanjem. Nekoliko svojstava lijeka mora se ocijeniti prije nego što se posvetimo ovom pristupu:

• Biološki poluživot: Lijekovi s vrlo dugim poluvijekom (većim od 24 sata) općenito nemaju koristi od produljenog otpuštanja jer lijek prirodno ostaje u sustavu dulje vrijeme. Lijekovi s kratkim poluvijekom (2-6 sati) idealni su kandidati.
• Terapijski indeks: Lijekovi s uskim terapijskim prozorima — gdje je toksična doza blizu učinkovite doze — imaju veliku korist od stabilnih razina u plazmi koje osigurava produženo otpuštanje. Teofilin i litij su klasični primjeri.
• Apsorpcijski prozor: Neki se lijekovi apsorbiraju samo u određenim dijelovima GI trakta ("prozor apsorpcije"). Ako je prozor apsorpcije lijeka ograničen na želudac ili proksimalno tanko crijevo, kapsula s produljenim otpuštanjem koja isporučuje lijek u debelo crijevo rezultirat će slabom bioraspoloživošću — jer će lijek proći mjesto apsorpcije prije nego što se oslobodi.
• Veličina doze: Lijekove s vrlo visokim dozama (više od 500 mg po dozi) teško je formulirati kao kapsule s produženim otpuštanjem jer ukupna veličina kapsule postaje nepraktično velika. Kapsula veličine 00 — najveća najčešće korištena veličina — sadrži približno 600–900 mg praha.
• Stabilnost: Lijek mora biti stabilan kroz cijelo vrijeme prolaska kroz GI trakt (što može biti 24-48 sati kod nekih pacijenata) i kompatibilan s upotrijebljenim polimernim materijalima za oblaganje.

Uobičajene klase lijekova koje koriste tehnologiju kapsula s produljenim otpuštanjem

Kapsule s produljenim oslobađanjem koriste se u širokom rasponu terapijskih kategorija. Neke od klinički najvažnijih primjena uključuju:

Kritična sigurnosna razmatranja: Zašto nikada ne biste trebali drobiti kapsule s produljenim otpuštanjem

Jedna od najvažnijih sigurnosnih točaka u vezi s kapsulama s produljenim otpuštanjem je da cijeli mehanizam kontroliranog otpuštanja ovisi o fizičkom integritetu oblika doziranja. Drvljenje, lomljenje ili žvakanje kapsule s produljenim oslobađanjem uništava barijeru koja kontrolira otpuštanje , uzrokujući da se puna doza — predviđena za 12 ili 24 sata — apsorbira unutar 30 do 60 minuta.

Ovaj fenomen, koji se naziva izbacivanje doze, može biti opasan po život za lijekove visoke potencije. Pacijent koji zdrobi 12-satnu kapsulu s produljenim otpuštanjem opioida i proguta sadržaj prima ono što je zapravo 12-satna doza u jednom događaju s trenutnim otpuštanjem. To je bio uzrok brojnih smrtonosnih predoziranja.

Postoje, međutim, iznimke. Neki proizvodi s kapsulama s produljenim otpuštanjem posebno su dizajnirani tako da se kapsula može otvoriti i kuglice posuti po mekoj hrani (poput umaka od jabuka) za pacijente koji imaju poteškoća s gutanjem. U tim slučajevima same kuglice nose premaz s produženim otpuštanjem — gutanjem kuglica u cijelosti čuva se mehanizam. Prije bilo kakve manipulacije oblikom doziranja potrebno je proučiti informacije o propisivanju za svaki određeni proizvod.

Druga važna razmatranja uključuju:

• Interakcija alkohola: Konzumacija alkohola s određenim kapsulama s produljenim otpuštanjem - osobito onima koje koriste etilcelulozu ili slične polimerne obloge - može ubrzati otpuštanje lijeka ometanjem ovojnice, što dovodi do pada doze. FDA je izdala upozorenja o ovoj interakciji s nekim proizvodima s produljenim oslobađanjem opioida.
• Učinci hrane: Obroci s visokim udjelom masti mogu utjecati na brzinu apsorpcije nekih lijekova u obliku kapsula s produljenim oslobađanjem. Za neke proizvode hrana povećava izloženost lijeku (pozitivan učinak hrane); za druge dodatno usporava apsorpciju ili nema značajan učinak. Učinak hrane mora se karakterizirati tijekom kliničkog razvoja.
• GI motilitet: Uvjeti koji značajno ubrzavaju GI tranzit (teški proljev, sindrom kratkog crijeva) mogu uzrokovati prolazak kapsula s produljenim oslobađanjem kroz crijeva prije nego što dođe do potpunog oslobađanja lijeka, što rezultira smanjenom izloženošću lijeku. Suprotno tome, vrlo spor motilitet probavnog trakta može produljiti otpuštanje izvan predviđenog okvira.

Želatinska kapsula naspram HPMC kapsule za aplikacije s produljenim otpuštanjem: tehnička usporedba

Farmaceutski proizvođači sve više procjenjuju želatinske i HPMC (hidroksipropil metilceluloza) kapsule za proizvode s produženim oslobađanjem. Svaki ima različite prednosti:

• Želatinske kapsule brzo se otapaju u širokom pH rasponu (pH 1-8), imaju izvrsnu mehaničku čvrstoću, nižu osjetljivost na sadržaj vlage u tropskim klimatskim uvjetima i desetljeća regulatornog presedana. Oni su zlatni standard za proizvode s produljenim otpuštanjem s više čestica gdje je uloga ljuske jednostavno brzo otvaranje i oslobađanje sadržaja.
• HPMC kapsule otapaju se sporije (zahtijevaju više temperature ili dulje vrijeme kontakta), prikladni su za vegetarijanske i religiozne prehrambene potrebe i manje su skloni problemima umrežavanja želatine koji mogu uzrokovati neuspješno otapanje pod određenim uvjetima skladištenja. Njihovo sporije otapanje može dodati kratko dodatno vrijeme kašnjenja korisno u nekim dizajnima modificiranog otpuštanja.
• Pullulan kapsule — novija opcija dobivena iz fermentiranog škroba — nudi vrlo nisku propusnost kisika, što ih čini prikladnima za materijale za punjenje s produženim otpuštanjem osjetljivim na kisik, iako su skuplji i od želatine i od HPMC-a.

Za većinu komercijalnih proizvoda u obliku kapsula s produljenim otpuštanjem, tvrda želatinska kapsula ostaje poželjan materijal ovojnice zbog svoje isplativosti, proizvodne kompatibilnosti i opsežne sigurnosne i regulatorne evidencije. Odluka o prelasku na HPMC ili neku drugu alternativu obično je vođena zahtjevima populacije pacijenata (vegetarijanski/veganski pacijenti), nekompatibilnostima lijeka i pomoćnih tvari ili specifičnim problemima stabilnosti utvrđenim tijekom razvoja formulacije.

Regulatorni zahtjevi za proizvode u obliku kapsula s produljenim otpuštanjem

Regulatorne agencije, uključujući FDA, EMA i ICH, nameću stroge zahtjeve za proizvode u obliku kapsula s produljenim otpuštanjem koji nadilaze one za oblike s trenutnim otpuštanjem. Ovi zahtjevi odražavaju veću složenost i rizik za pacijenta povezan s tehnologijom modificiranog otpuštanja.

Ključna regulatorna očekivanja uključuju:

1. In vitro-in vivo korelacija (IVIVC): Od proizvođača se očekuje da pokažu matematički odnos između rezultata ispitivanja otapanja (in vitro) i farmakokinetičkih podataka kod ljudi (in vivo). Validirani IVIVC omogućuje da testiranje otapanja posluži kao zamjena za kliničke studije bioekvivalencije kada se naprave promjene u proizvodnji.
2. Procjena smanjenja doze: FDA zahtijeva studije smanjenja doze alkohola za proizvode s produljenim otpuštanjem opioida — formulacija se mora testirati u mediju za otapanje koji sadrži do 40% etanola kako bi se pokazalo da ne dolazi do smanjenja doze.
3. Studije učinka hrane: Potrebne su kliničke farmakokinetičke studije u uvjetima jela i natašte kako bi se opisali učinci hrane i dalo informacije o označavanju proizvoda u vezi s primjenom s hranom.
4. Testiranje stabilnosti: Potrebne su proširene studije stabilnosti u ubrzanim uvjetima (40°C/75% RH tijekom 6 mjeseci) i dugotrajnim uvjetima (25°C/60% RH tijekom 24 mjeseca), s ispitivanjem otapanja u svakoj vremenskoj točki kako bi se potvrdilo da profil oslobađanja ostaje unutar specifikacije tijekom cijelog roka trajanja.

Često postavljana pitanja o kapsulama s produljenim otpuštanjem

Mogu li otvoriti kapsulu s produljenim oslobađanjem i uzeti samo prašak?

Općenito, ne. Otvaranje kapsule i uzimanje sadržaja - bilo praha ili kuglica - gotovo će uvijek uništiti mehanizam produljenog otpuštanja, što će rezultirati padom doze. Nekoliko specifičnih proizvoda dizajnirano je tako da se kuglice mogu posipati po hrani, ali to mora biti potvrđeno u informacijama o propisivanju za taj proizvod. Nikada ne pretpostavljajte da je sigurno otvoriti kapsulu s produljenim oslobađanjem bez provjere.

Što znači "XR", "ER", "SR" ili "CD" na naljepnici kapsule?

Sve ove kratice odnose se na varijacije tehnologije modificiranog otpuštanja. XR i ER predstavljaju produljeno otpuštanje. SR je kratica za produženo oslobađanje. CD označava kontroliranu isporuku. Također se koriste LA (dugodjelujući) i CR (kontrolirano otpuštanje). Dok se terminologija razlikuje ovisno o proizvođaču i regiji, sve ove oznake pokazuju da se lijek oslobađa tijekom duljeg razdoblja, a ne odmah. Specifični profil otpuštanja ovisi o proizvodu.

Jesu li kapsule s produljenim oslobađanjem uvijek učinkovitije od kapsula s trenutnim oslobađanjem?

Ne nužno učinkovitiji u smislu ukupne izloženosti lijeku, ali pružaju stabilniji profil koncentracije u plazmi koji se često bolje podnosi. Za neka stanja - poput ADHD-a, kronične boli i hipertenzije - niže razine lijeka izravno se prevode u bolju kontrolu simptoma i manje nuspojava. Za druge, trenutačno puštanje može biti poželjno jer liječnik treba preciznu kontrolu nad vremenskim rasporedom lijeka ili treba brze vršne koncentracije.

Utječu li želatinske kapsule na to koliko brzo proizvodi s produženim oslobađanjem počnu djelovati?

Želatinska ljuska kapsule otapa se unutar 5 do 10 minuta nakon gutanja, tako da ima minimalan utjecaj na ukupni početak otpuštanja lijeka. Primarne determinante početka u kapsuli s produljenim otpuštanjem su profil punjenja sadržaja lijeka i je li uključena komponenta s trenutnim otpuštanjem. Mnogi proizvodi u obliku kapsule s produljenim otpuštanjem uključuju malu frakciju s trenutnim otpuštanjem (obično 20-30% ukupne doze) kako bi se postiglo brzo ublažavanje simptoma, dok komponenta s produljenim otpuštanjem održava učinkovitost tijekom vremena.

Zašto se kapsule s produljenim oslobađanjem ponekad čine netaknute u stolici?

To je najčešće kod sustava tableta s osmotskom pumpom, a ne kod formulacija na bazi kapsula. Međutim, kod nekih proizvoda s produljenim otpuštanjem na bazi kapsula, prazne ljuske kuglica ili ostaci matriksa mogu biti vidljivi u stolici. To ne znači da lijek nije apsorbiran — to jednostavno znači da je matriks nosač (koji je neprobavljiv) prošao normalno nakon što je lijek otpušten. Bolesnike treba uvjeriti da prikazivanje ostataka kapsula u stolici ne znači da liječenje nije uspjelo.